De los 11 medicamentos que la IA situó en cabeza y que el equipo compró para ensayarlos, nueve frenaron a la bacteria —un 82 % de acierto— y la tiostreptona conservó su potencia frente a las cepas más difíciles. El trabajo lo dirigió Pedro J. Ballester, profesor asociado del Departamento de Bioingeniería del Imperial College de Londres y Wolfson Fellow de la Royal Society, con la supervisión de Nicholas J. Croucher, del MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis del mismo centro y del Wellcome Sanger Institute.
El equipo entrenó tres familias de algoritmos distintas —un bosque aleatorio, un conjunto de redes neuronales de grafos y cinco modelos MoLFormer, un transformador preentrenado con las fórmulas de 111 millones de moléculas— con 1.849 compuestos de actividad comprobada contra el neumococo y 34.503 ejemplos inactivos, la mayoría procedentes de un cribado contra el SARM. Con esos modelos ordenaron los fármacos del Drug Repurposing Hub, una colección del Broad Institute.
Nueve de once aciertan en el laboratorio
De los 36 candidatos preseleccionados por los modelos, el equipo descartó 25 por dificultad o coste de síntesis, actividad ya conocida o excesiva similitud con otros compuestos de la lista. Los 11 restantes se probaron contra R6, una cepa de laboratorio sensible a antibióticos, midiendo la IC50, la concentración capaz de reducir a la mitad el crecimiento bacteriano. Nueve la frenaron con una potencia igual o superior a 0,4 microgramos por mililitro, entre ellos varias cefalosporinas y la dactinomicina, un fármaco de quimioterapia; solo la linaclotida, un laxante sin actividad antimicrobiana conocida, no tuvo efecto.
"Este estudio identificó 9 fármacos con una potente actividad contra S. pneumoniae por el simple coste de comprar y analizar 11 compuestos", resumen los investigadores en el artículo.
Los dos compuestos más potentes, la tiostreptona (IC50 de 0,0001 microgramos por mililitro) y el ceftiofur (0,0004), se emplean hoy exclusivamente en medicina veterinaria. Ambos superaron a la cefotaxima, una cefalosporina de uso extendido en humanos que sirvió de referencia. Frente a tres linajes del neumococo con resistencia múltiple —PMEN1, PMEN2 y PMEN14—, el ceftiofur mantuvo una potencia entre dos y cinco veces superior a la cefotaxima, mientras que la tiostreptona apenas perdió eficacia.
La tiostreptona actúa sobre el ribosoma, la maquinaria con la que la bacteria fabrica sus proteínas, un mecanismo distinto al de los antibióticos habituales contra el neumococo. Según los autores, ese dato "sugiere que la tiostreptona tiene una actividad distinta sobre el ribosoma que no se ve afectada por la resistencia a otros antibióticos de uso común contra el neumococo". Comparada con tres estudios previos que usaron IA para reposicionar fármacos contra otras bacterias, cuyos mejores candidatos necesitaban entre 2 y 8 microgramos por mililitro, su potencia resultaría unas 10.000 veces mayor.
El neumococo figura en la lista de patógenos bacterianos prioritarios que la Organización Mundial de la Salud actualizó en mayo de 2024. Al presentarla, Yukiko Nakatani, entonces subdirectora general interina de la OMS para la resistencia a los antimicrobianos, advirtió de que "la amenaza de la resistencia a los antimicrobianos se ha intensificado, erosionando la eficacia de numerosos antibióticos y poniendo en riesgo muchos de los logros de la medicina moderna". La resistencia a los antimicrobianos causó unos 1,27 millones de muertes estimadas en el mundo en 2019, con las infecciones respiratorias bajas entre las de mayor peso, recogen los autores.
La estrategia empleada, el reposicionamiento de fármacos, busca nuevos usos para medicamentos cuya seguridad ya está establecida, un enfoque que, según la editorial Wiley, "ahorra tiempo y costes a la vez que reduce el riesgo" frente al desarrollo desde cero. Esa misma preocupación por la salud pública alimenta otras líneas de trabajo, como la que ha llevado a pedir un plan nacional para el cáncer de mama hereditario, que afecta hasta al 10 % de los casos diagnosticados.
"Hasta donde sabemos, este trabajo representa la primera aplicación de un modelo de lenguaje molecular preentrenado en un contexto de cribado de antibióticos", escriben los autores, que sitúan a la tiostreptona como principal candidata a nuevos ensayos frente a una bacteria que la OMS mantiene bajo vigilancia prioritaria desde 2024.
