El dolor neuropático crónico afecta a personas que han sufrido una lesión en el sistema nervioso periférico o central y puede prolongarse meses o años después de que la herida original haya cicatrizado. A diferencia del dolor agudo, que cumple una función de alarma biológica, este tipo de dolor persiste sin un estímulo lesivo activo y resulta, en muchos casos, resistente a los analgésicos habituales, incluidos los opioides. Esa resistencia terapéutica es precisamente lo que ha empujado a distintos grupos de investigación a buscar nuevas dianas moleculares en los últimos años.
El estudio del MD Anderson centró su atención en los receptores NMDA, unos canales proteicos presentes en las membranas de las neuronas del cerebro y la médula espinal que resultan esenciales para la comunicación entre células nerviosas. Tras una lesión nerviosa, estos receptores pueden volverse hiperactivos y amplificar de forma anómala las señales de dolor que viajan hacia el sistema nervioso central. Es un mecanismo ya descrito en la literatura científica previa, pero hasta ahora no estaba claro qué molécula concreta desencadenaba esa hiperactividad tras el daño nervioso.
Según explican los investigadores, la proteína BRAF se desplaza desde las neuronas sensoriales periféricas hasta sus terminaciones en la médula espinal tras producirse una lesión. Una vez allí, pondría en marcha una cascada de señalización molecular que intensifica la actividad de los receptores NMDA. El equipo también halló una correlación entre las proteínas asociadas a la vía de BRAF y estos receptores en muestras de tejido medular humano, lo que respalda la posibilidad de que el mecanismo observado en animales tenga también relevancia en personas.
«Nuestros hallazgos identifican a la proteína BRAF, promotora del cáncer, como un factor clave en la señalización del dolor patológico tras una lesión nerviosa», afirmó Hui-Lin Pan, catedrática de Anestesiología y Medicina Perioperatoria y codirectora del trabajo. La investigadora sostuvo que, al tratarse de una proteína para la que ya existen inhibidores aprobados en oncología, «este descubrimiento abre la posibilidad de reutilizar rápidamente terapias existentes para reducir el nivel de señales de dolor que llegan a la médula espinal y mejorar la calidad de vida de los pacientes».
Fármacos oncológicos bajo la lupa
Para poner a prueba la hipótesis, el equipo empleó dos fármacos ya utilizados en el tratamiento de determinados tumores: vemurafenib, un inhibidor de BRAF, y selumetinib, un inhibidor de MEK, otra proteína de la misma vía de señalización. En los modelos animales con lesión nerviosa, ambos compuestos redujeron la sensibilidad al tacto, la presión y el calor, sin alterar las respuestas normales al dolor en los animales que no habían sufrido ningún daño neuronal. Este último matiz resulta relevante porque sugiere que el efecto sería específico del dolor patológico y no una anestesia generalizada.
Los experimentos de manipulación genética reforzaron estas conclusiones. Cuando los investigadores eliminaron el gen Braf en los modelos animales, la sensibilidad al dolor persistente disminuyó de forma notable. Por el contrario, al activarlo artificialmente aparecieron señales de sensibilidad dolorosa incluso en animales que no habían sufrido ninguna lesión nerviosa previa. Esta doble comprobación —de pérdida y de ganancia de función— es habitual en biología molecular para establecer que una proteína desempeña un papel causal, y no meramente asociado, en un proceso. «Nuestro estudio proporciona evidencia sustancial de que la señalización de BRAF vincula la lesión nerviosa con la fosforilación de los receptores NMDA, el tráfico sináptico y la hiperactividad transináptica en la médula espinal», señalan los autores en el artículo, publicado en la revista de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia especializada en señalización celular.
Conviene subrayar que todos estos resultados corresponden todavía a la fase preclínica, es decir, a experimentos realizados en modelos animales y en muestras de tejido humano, no en ensayos con pacientes. El propio equipo reconoce que, antes de plantear estudios clínicos en personas con dolor neuropático, será necesario determinar las dosis adecuadas, la vía de administración más segura y el perfil de efectos secundarios en un contexto distinto al oncológico, donde estos fármacos se emplean con criterios de riesgo-beneficio muy diferentes.
La estrategia que persiguen —el reposicionamiento de fármacos, esto es, usar un medicamento aprobado para una indicación en una enfermedad distinta— es habitual en la historia reciente de la farmacología. Casos como el de la talidomida, retirada en los años sesenta por sus efectos teratógenos y recuperada décadas después contra el mieloma múltiple, o el empleo de ciertos antidepresivos tricíclicos frente al dolor crónico, ilustran que el camino desde el hallazgo preclínico hasta la aprobación regulatoria puede prolongarse años y no siempre culmina con éxito, por lo que la comunidad científica suele recibir estos anuncios con cautela.
Los inhibidores de BRAF y MEK ensayados en el estudio cuentan ya con aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos y de la estadounidense Food and Drug Administration para determinados tipos de cáncer, como el melanoma metastásico con mutación BRAF. Cualquier cambio de indicación, sin embargo, requeriría superar de todos modos las fases habituales de seguridad y eficacia exigidas por los organismos reguladores, por lo que el hecho de partir de moléculas ya autorizadas no exime de un desarrollo clínico completo para la nueva aplicación.
El dolor crónico constituye una carga sanitaria de primer orden, tanto para los sistemas de salud como en términos de incapacidad laboral, y las sociedades médicas del área del dolor vienen reclamando desde hace años mayor inversión en unidades especializadas y en investigación básica sobre los mecanismos del dolor neuropático, dada la limitada eficacia de los tratamientos disponibles frente a esta condición.
El propio equipo del MD Anderson insiste en que se trata de un primer paso y no de una terapia lista para su aplicación. La financiación y el diseño de los próximos ensayos, así como los plazos para una eventual autorización de uso en dolor neuropático, están todavía por definir, y los investigadores no han ofrecido una fecha concreta para el inicio de estudios en humanos.
