El sistema inmunitario humano cuenta con millones de linfocitos T capaces de identificar y destruir células anómalas, incluidas las cancerosas. El problema reside en que estos linfocitos no atacan por defecto: necesitan un proceso previo de «entrenamiento» que les permita reconocer las características específicas de cada tumor, distinguiéndolo del tejido sano.
Ese entrenamiento corre a cargo de las células dendríticas, un tipo de célula inmunitaria que actúa como intermediaria entre el tumor y los linfocitos T: capturan fragmentos de las células cancerosas y se los muestran a los linfocitos para que aprendan a reconocerlos como una amenaza. El inconveniente clínico es que estas células dendríticas son escasas en el organismo y difíciles de obtener en cantidad suficiente a partir de pacientes oncológicos, lo que limita su uso en terapias celulares a gran escala.
El equipo de la UCSF ha sorteado ese obstáculo fabricando células dendríticas en laboratorio a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), un tipo de célula capaz de multiplicarse casi indefinidamente y de transformarse en otros tipos celulares. Estas iPSC portan en su superficie marcadores que el sistema inmunitario del receptor reconoce como ajenos, lo que provocaría su rechazo si se trasplantaran sin más. Los investigadores eliminaron primero esas señales de identidad antes de reprogramar las células hacia su forma dendrítica.
Un recubrimiento con múltiples dianas del tumor
El paso decisivo llega después: los científicos recubren las células dendríticas fabricadas con diminutas burbujas de membrana procedentes de células tumorales del propio paciente. Para lograrlo, rompen las membranas de las células cancerosas y dejan que se reorganicen espontáneamente en pequeñas vesículas, que después se fusionan con las células dendríticas. El resultado son células instructoras que exhiben un amplio repertorio de marcadores del tumor original, en lugar de depender de una sola diana molecular.
Esa estrategia tendría una ventaja práctica sobre otras inmunoterapias existentes, como las CAR-T, que suelen dirigirse contra un único marcador de la superficie tumoral. Cuando el ataque se concentra en una sola diana, algunos tumores logran escapar dejando de producir esa molécula, un fenómeno de resistencia documentado en oncología. Al ofrecer a los linfocitos T múltiples fragmentos simultáneos del tumor, el equipo pretende dificultar esa vía de escape.
Según el estudio, las células dendríticas modificadas no solo transportaron fragmentos tumorales, sino que también generaron señales bioquímicas que funcionan como instrucciones de «ataque» para los linfocitos T. Los investigadores lograron amplificar esas señales, lo que se tradujo en una respuesta inmunitaria de mayor intensidad frente a las células cancerosas en los ensayos de laboratorio.
«Para que las terapias basadas en células funcionen, deben evitar el rechazo inmunitario del organismo y deben atacar el cáncer, no el tejido sano», explicó Blelloch, autor principal del artículo. «Nuestra combinación de células dendríticas derivadas de iPSC con la propia firma tumoral de los pacientes cumple ambos requisitos y tenemos muchas esperanzas de que pueda funcionar en la práctica clínica», añadió el investigador.
Los experimentos de laboratorio se realizaron con muestras de tumores y linfocitos T extraídos de pacientes con leucemia y cáncer de ovario. Las células dendríticas modificadas lograron activar a los linfocitos T de esos mismos pacientes para que reconocieran y destruyeran células tumorales genéticamente idénticas a las suyas, un requisito clave para evitar reacciones cruzadas contra tejido sano. El tratamiento, además, ralentizó el crecimiento tumoral cuando se probó en un modelo de ratón, si bien los propios autores subrayan que se trata de resultados en fase experimental, no de una terapia validada en pacientes.
Blelloch plantea como escenario de aplicación más inmediato el de pacientes operados de tumores sólidos, como el cáncer de próstata, que tras la cirugía siguen enfrentando riesgo de recaída pese a la extirpación del tumor visible. En ese contexto, el tejido extraído en la operación podría emplearse para fabricar las burbujas de membrana necesarias para personalizar las células dendríticas de cada paciente, en una suerte de vacuna terapéutica postoperatoria.
El campo de la inmunoterapia celular arrastra desde hace más de una década el reto de personalizar tratamientos sin depender de procesos manuales, lentos y costosos. Las vacunas de células dendríticas, la primera de las cuales —sipuleucel-T— recibió aprobación de la agencia estadounidense FDA en 2010 para cáncer de próstata, requieren extraer células del propio paciente, procesarlas fuera del cuerpo y reinfundirlas, un procedimiento que encarece y ralentiza el tratamiento. La vía basada en iPSC, de confirmarse en fases posteriores, permitiría fabricar estas células de forma estandarizada y en mayor volumen.
La comunidad oncológica ha depositado expectativas crecientes en las terapias basadas en el propio sistema inmunitario del paciente desde la aprobación de las primeras CAR-T contra leucemias y linfomas a mediados de la pasada década, un hito que transformó el pronóstico de algunos cánceres hematológicos resistentes a la quimioterapia. La extensión de estas estrategias a tumores sólidos, sin embargo, ha resultado mucho más compleja, precisamente por la dificultad de identificar dianas específicas y evitar el rechazo inmunitario, los dos problemas que el equipo de la UCSF afirma haber abordado.
La investigación, con todo, se encuentra en una fase temprana: los resultados descritos corresponden a ensayos in vitro con muestras humanas y a un modelo animal, no a ensayos clínicos en personas. El recorrido habitual de una terapia celular hacia la práctica médica implica superar sucesivas fases de ensayos clínicos —de seguridad, eficacia y comparación con tratamientos existentes— reguladas en Estados Unidos por la FDA y en la Unión Europea por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), un proceso que suele extenderse varios años.
El siguiente paso para validar el hallazgo sería el diseño de ensayos clínicos en fase temprana que evalúen la seguridad de administrar estas células dendríticas modificadas en pacientes reales, previsiblemente en combinación con cirugía o con otros tratamientos oncológicos ya establecidos. Ni el estudio ni sus autores han anunciado por el momento un calendario concreto para dar ese salto desde el laboratorio a la clínica.
